自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育性疾病，近年来发病率呈显著上升趋势。传统治疗方法主要集中在行为干预和药物治疗上，但效果有限且可能伴随副作用。随着对"肠-脑轴"机制研究的深入，益生菌干预作为一种安全、无副作用的新型辅助治疗方式，正在自闭症领域展现出广阔的应用前景。将系统梳理益生菌治疗自闭症的研究进展，包括作用机制、临床效果、安全性评估以及未来发展方向。
肠道与大脑之间通过神经、免疫、内分泌和代谢途径形成双向通信系统，这一机制被称为"肠-脑轴"。近年研究发现，自闭症患者普遍存在肠道菌群紊乱和胃肠道症状，这可能是影响其行为表现的重要因素。
微生物-肠-脑轴理论认为，肠道菌群通过多种途径影响中枢神经系统功能：一是通过产生神经活性物质如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺等神经递质；二是调节免疫系统功能，减少神经炎症；三是参与短链脂肪酸(SCFAs)等代谢产物的合成，这些物质能够通过血脑屏障影响神经发育和功能。
研究数据显示，约90%的自闭症儿童存在饮食相关问题，某些食物成分可能导致食物不耐受或过敏，进而引发肠道菌群紊乱和胃肠道症状，如慢性便秘、腹泻、腹痛等。临床观察发现，自闭症患者病情的严重程度常与肠道功能的破坏程度直接相关。肠道内产生的神经毒素能够通过迷走神经上升至中枢神经系统，进一步影响患者的行为表现。
一项针对自闭症儿童和健康儿童的对比研究发现，自闭症儿童体内的犬尿氨酸(色氨酸代谢物)水平显著低于正常儿童，这可能是影响自闭症症状的一个重要因素。色氨酸作为一种氨基酸，能在肠道内转化为血清素等神经递质，直接影响情绪和行为。肠道微生物群的失衡可能通过改变神经递质的生成进而影响行为和情绪表现。
近年来，多种益生菌株在自闭症干预中显示出潜在效果，其中一些菌株已通过严谨的临床试验验证。不同菌株通过特定机制改善自闭症症状，为个性化治疗提供了可能。
脆弱拟杆菌BF839是我国自主研发的菌株，广州医科大学附属第二医院的随机双盲安慰剂对照试验显示，该菌株对2-10岁自闭症儿童有显著改善效果。在60名受试儿童的16周试验中，BF839组在自闭症行为量表(ABC)运动能力评分上显著优于安慰剂组(-4.68±6.29 vs -1.07±5.73)。特别值得注意的是，4岁以下儿童效果更为明显，ABC总分改善是安慰剂组的3倍(-20.23±23.92 vs -6.42±15.96)，接近统计学差异。对于CARS评分≥30分的重度自闭症儿童，BF839还能显著改善ABC总分、CARS评分和胃肠道症状评定量表(GSRS)评分。
情绪益生菌PS128是另一个研究较为深入的菌株。亚洲首个针对72名7-15岁孤独症男童的随机双盲试验表明，连续4周食用PS128后，患者在重复动作、强迫特定喜好、社交互动障碍、过动、焦虑等方面均有显著改善。一项为期6个月、涵盖105名自闭症患者的真实世界研究进一步验证了PS128的长期安全性和疗效，86.7%的患者在临床总体印象改善量表(CGI-I)评分上显示明显进步，且副作用极少。
罗伊氏乳杆菌ATCC-PTA-6475菌株在斯坦福大学等机构开展的临床试验中表现出对社交功能的特异性改善。虽然该菌株未能改变整体自闭症严重程度，但在社会功能方面产生了显著的、跨测量工具的普遍性改善。有趣的是，动物实验显示ATCC-PTA-6475菌株能够逆转自闭症小鼠模型的社交缺陷，而同为罗伊氏乳杆菌的DSM-17938菌株则无此效果。
其他有潜力的菌株包括AKK菌(Akkermansia muciniphila)，研究发现自闭症儿童肠道中这种菌的数量通常较少。2024年《Cell》发表的一项长达20年的跟踪研究表明，生命最初几年的肠道菌群紊乱与日后的自闭症等神经发育障碍有关，补充AKK菌和粪球菌可能具有潜在保护作用。产粪甾醇真杆菌(Eubacterium coprostanoligenes)也被发现可以通过调整肠道菌群改善自闭症患儿的症状和多种肠道问题。
益生菌对自闭症的干预效果主要体现在行为改善、胃肠道症状缓解和安全性三个方面，大量临床试验提供了科学严谨的数据支持。
益生菌干预在改善自闭症核心症状方面显示出积极效果。脆弱拟杆菌BF839的临床试验显示，16周干预后，治疗组在ABC量表的肢体和物体使用评分(反映刻板行为)上有显著改善，尤其在4岁以下儿童中效果更为明显。情绪益生菌PS128的试验则发现，干预后患者在重复动作、社交互动障碍、过动等方面均有显著进步。
广州医科大学的研究团队特别指出，益生菌对刻板行为的改善尤为显著。在他们的试验中，BF839组ABC运动能力评分(主要评估刻板行为)的改善明显优于安慰剂组，且这种改善在4岁以下儿童和CARS≥30分的重度患儿中更为显著。这表明早期干预和针对特定严重程度的患者可能效果更好。
自闭症儿童常伴有各种胃肠道问题，研究表明益生菌能有效缓解这些症状。在BF839的临床试验中，与安慰剂组相比，治疗组在第8周和第16周时的GSRS评分(评估胃肠道症状)均有显著改善。另一项研究显示，益生菌治疗可使自闭症儿童的腹胀/便秘问题缓解率达87%。
肠道健康的改善与行为进步之间存在关联。多项研究发现，随着胃肠道症状的缓解，自闭症患者的行为问题也相应减轻。这可能是因为益生菌通过修复肠道屏障功能、减少炎症反应和调节免疫系统，间接改善了神经行为表现。
现有临床数据表明，益生菌干预在自闭症儿童中具有较高的安全性。在BF839的试验中，仅有6.7%的参与者报告了轻度腹泻，无其他明显不良反应。情绪益生菌PS128的长期研究也显示，在6个月的干预期间，105名患者中仅有两例轻微副作用(易怒及腹泻)。
益生菌的安全性优势使其特别适合作为自闭症的长期辅助治疗手段。与传统精神类药物相比，益生菌不会引起嗜睡、体重增加或其他神经系统副作用，这为患者提供了更为温和的治疗选择。
除单一或复合益生菌外，其他基于微生物组的干预方法在自闭症治疗中也展现出潜力，这些方法通常具有更全面的菌群调节效果。
粪菌移植(FMT)是将健康供体的完整肠道菌群移植到患者体内的治疗方法。亚利桑那大学的研究显示，18名自闭症儿童接受FMT后18周，胃肠道症状减少了80%，自闭症症状也显著改善，且这种效果在移植后两年内持续存在。中国广东的案例也证实，9岁的自闭症女童小晴在接受FMT后，不仅便秘缓解，还从无意识发声进步到能主动喊"奶奶"，并开始模仿他人动作。
FMT的长期随访研究发现了更为深远的影响。一项发表在《Nature》子刊上的两年随访研究显示，FMT不仅使中重度自闭症儿童的胃肠道症状缓解超80%，还使核心行为量表(CARS)评分下降47%，语言、社交能力持续改善。这种改善与特定益生菌如双歧杆菌、普雷沃氏菌的定植相关，这些菌株直接影响神经递质平衡与炎症减轻。
益生菌与饮食联合干预是另一种有前景的方法。内蒙古农业大学团队通过益生菌Probio-M8联合中等碳水化合物饮食(4:3:3供能比)，显著降低了自闭症儿童的CARS评分，改善了氨基酸和神经递质代谢。干预后，动物双歧杆菌等有益菌丰度增加，肠道屏障功能和脑肠轴信号传导同步优化。
尽管益生菌治疗自闭症取得了令人鼓舞的进展，但这一领域仍面临若干挑战和未解问题，需要进一步研究和。
个体化治疗是未来重要发展方向。现有研究表明，不同年龄、严重程度和肠道菌群状态的自闭症患者对益生菌干预的反应存在差异。例如，脆弱拟杆菌BF839对4岁以下儿童效果更显著，而某些菌株可能更适合特定症状表现的患者。未来需要通过生物标志物识别预测治疗反应的指标，实现精准干预。
机制研究仍需深入。虽然"肠-脑轴"提供了理论框架，但特定菌株如何影响神经系统的具体通路仍不清楚。加强基础研究，阐明微生物代谢产物与神经发育的分子机制，将有助于开发更有效的干预策略。例如，研究已发现某些肠道细菌能够分解食物并产生神经递质，直接影响情绪、行为和认知功能。
临床实践转化面临挑战。包括治疗方案标准化(菌株选择、剂量、疗程)、长期效果监测以及与其他干预方法的整合等问题需要解决。目前大多数临床试验样本量较小，需要更大规模的研究验证现有发现。
未来研究还可能基因-微生物组互作在自闭症中的作用。2023年上海交通大学的研究利用CRISPR技术修复Mef2c基因突变小鼠的神经发育缺陷，使其社交障碍和刻板行为明显改善，这为遗传性自闭症的治疗提供了新思路。结合基因调控和微生物干预可能成为未来的综合治疗策略。
